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我室何璟团队发现新型DNA转葡糖基酶作用机制
发布时间:2015年10月08日     点击次数::
9月22日,《Nucleic Acids Research》(《核酸研究》,IF: 9.112)在线发表了我校农业微生物学国家重点实验室何璟教授团队关于药物抗性机制方面的最新研究成果。论文以“Characterization of a novel DNA glycosylase from S. sahachiroi involved in the reduction and repair of azinomycin B induced DNA damage”(一种新型DNA转葡糖基酶在抗肿瘤药物azinomycin B诱导的DNA损伤修复中的作用机制)为题,报道了一个新型的DNA转葡糖基酶Orf1,具有独特的DNA结合及修复能力,能够帮助产生菌抵御自身所产抗生素的毒性。论文通讯作者是何璟教授,博士生王珊为论文第一作者。

据悉,抗肿瘤抗生素azinomycin B是一种杂合的聚酮-非核糖体肽类天然产物,它通过诱导双链DNA的大沟形成共价链间交联来发挥抗肿瘤活性。初期毒性实验和早期临床研究证明其在纳摩尔的水平上就具有较强的活性。因此,对azinomycin B生物合成的深入研究,在开发新型抗肿瘤化学治疗剂方面有着十分重大的意义。何璟团队通过异位表达和基因敲除实验,发现位于azinomycin B生物合成基因簇右边界上的orf1基因是azinomycin B合成所必不可少的。在敏感菌株中进行Orf1的异源表达,使得宿主对azinomycin B的抗性明显增强,表明这是一个新型的药物抗性蛋白。体外EMSA实验显示Orf1对正常DNA的结合没有序列的选择性,但是可以专一性地识别并结合azinomycin B加合过的DNA。体外研究发现Orf1不仅可以通过蛋白-DNA的相互作用保护靶标位点,还可以修复azinomycin B介导的DNA交联损伤。它是一种新型的DNA转葡糖基酶,可以特异性地切割azinomycin B修饰的核苷碱基,产生大量的无碱基(AP)位点,诱导碱基切除修复(BER)途径的发生。

生物信息学分析表明Orf1属于HTH_42超家族。该家族成员都是功能未知的保守性细菌蛋白,并且在病原菌以及抗生素产生菌中分布较为广泛。Orf1是HTH_42超家族中第一个生物功能得到鉴定的成员,也是第一例在双烷基化试剂自抗性机制中发挥抗性功能的DNA转葡糖基酶,拓展了碱基切除修复途径在微生物次级代谢中的应用,同时也为HTH_42超家族其他成员的生物学研究提供了新的视角。

文章链接:

http://nar.oxfordjournals.org/content/early/2015/09/22/nar.gkv949.full?keytype=ref&ijkey=o2fUPtD9tiJzvrA

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